Dans les années 1970, Ave Maria mène une existence tranquille à Big Stone Gap, petite ville nichée dans les Blue Mountains de Virginie, où elle exerce le métier de pharmacienne. Célibataire de 35 ans, autoproclamée vieille fille de la ville, elle passe le plus clair de son temps à emprunter des livres à la Bookmobile de son amie Iva Lou. Jusqu'au jour où sa mère décède. En deuil, Ave Maria réalise qu'il est temps de prendre sa vie en main. Dès lors, elle peut compter sur le soutien de ses amis : le beau Théodore, le timide Jack, et la fantasque Iva Lou.